1993年，由黄蜀芹执导，巩俐、尔冬升等主演的的民国爱情电影《画魂》在安徽取景拍摄，并在赵薇所在的芜湖师范学校招了一批临时女演员，她通过摆了几个动作便获得了出演该片的机会，而首次触电大银幕的她则在片中饰演了一个没有台词的青楼女子。

1994年，赵薇从芜湖师范学校毕业后，赴上海考取了由谢晋创办的谢晋恒通明星学校（已更名为上海师范大学谢晋影视艺术学校），并作为第一批毕业生出演了谢晋执导的中国内地首部女性监狱题材电影《女儿谷》，在片中担纲女二号，饰演因偷窃医院贵重药品而被判刑一年的护士丁静儿 。

1995年，首次担纲女主角，并完成了个人首部电视剧作品，在曾剑锋执导的都市情感轻喜剧《姐姐妹妹闯北京》中饰演了因高考失败而来北京投靠老乡的南方姑娘白小雪，这也为其以后的艺术道路打下了坚实的基础 [2]  ，而随着该剧的播出，赵薇相继接受了《大众电影》、《中国电视》等多家媒体的采访，并开始获得登上杂志封面的机会；同年，她还出演了潘长江、郭冬临主演的都市喜剧《雨天有故事》，在剧中饰演女秘书苗兰。

1996年，与胡军、司汗联袂主演剧情电影《东宫西宫》，在片中饰演绰号为“公共汽车”的女同学；随后，与郭冬临、潘长江共同出演了都市喜剧《大魔方》，在剧中饰演梦想成为歌星的女护士罗曼。

1997年，赵薇在读大二期间，被琼瑶选中，获得了出演清装宫廷剧《还珠格格》的机会，起初琼瑶安排给她的角色是知书达理、温婉可人的夏紫薇 ，期间她向剧组提议想演小燕子而遭到了拒绝，后来由于原先演该角色的演员辞演而让她饰演了女主角小燕子。

1998年，其主演的清装宫廷剧《还珠格格》播出，该剧平均收视率超过47%，创造出收视率中国第一、亚洲第一、重播率最高等多项纪录，并被湖南卫视作为保留剧目，在之后数年间的春节、暑期等档期反复重播，而《还珠格格》在整个亚洲的高收视则让赵薇成为首个在华人圈和东南亚受到颇多关注的中国内地艺人，她也凭借该剧获得了第17届中国电视金鹰奖优秀女主角奖、电视票房十大风云人物奖等多个奖项，并成为成为国际性中文时事周刊《亚洲周刊》的封面人物；同年，她还参演了张国立、邓婕、吴军主演的古装剧《康熙微服私访记2》，在剧中饰演秋水城茶药铺老板岳三风的女儿岳清儿。

1999年，其主演的清装宫廷剧《还珠格格第二部》播出，打破了第一部的收视率，全国平均收视率突破了54%，最高点突破65%，并因此创下了中国电视剧的收视纪录；4月21日，推出首张个人音乐专辑《SWALLOW 小燕子》（又名《飞越时空的精灵》），收录了包括《有一个姑娘》、《自从有了你》等在内的10首歌曲及2首伴奏，从而正式进军歌坛；5月13日，与吴奇隆、何润东、李绮虹联袂主演的爱情电影《缘，妙不可言》上映，在片中饰演身为旅行社导游的女主角薇薇 ；同年，原声带《还珠格格音乐全记录》发行，收录了赵薇演唱的《我们》、《不能和你分手》等4首歌曲；7月21日，与苏有朋搭档主演的现代爱情偶像剧《老房有喜》（原名《表妹吉祥》）首播，在剧中一人分饰二角，分别饰演了清纯可爱的女主角吉祥、苏三年轻时的爱人李眉；9月1日，推出第2张个人音乐专辑《爱情大魔咒》，收录了包括《耳洞》、《暗恋猫咪》等在内的10首歌曲及5首伴奏；此外，她还获得了香港JVC新城劲爆人气女歌手奖。

2000年2月3日，与刘德华、郑伊健、张家辉联合主演的古装武侠电影《决战紫禁之巅》上映，在片中饰演男主角叶孤城的未婚妻飞凤公主；2月4日，首次参加中央电视台春节联欢晚会，除了担任串场主持人的工作外，还与黄宏、凌峰合作表演了小品《小站故事》，与林依轮、孙悦等多位歌手一起表演了音乐剧《笑一笑》，与景岗山、韩磊等人合唱了组曲《爱我中华》；随后，与吴奇隆、曹骏领衔主演古装武侠剧《侠女闯天关》，在剧中饰演甜美可爱、性格乐观的女主角陆剑萍；同年，与琼瑶再度合作，主演了改编自琼瑶所著小说《烟雨濛濛》的民国情感剧《情深深雨濛濛》，在剧中饰演坚强独立且极富正义感的女主角陆依萍，该剧于2001年在CCTV-8播出，成为中国内地年度收视冠军 ；而通过《情深深雨濛濛》转型后，赵薇没有再接拍琼瑶戏，她花了很长时间抹掉“小燕子”的烙印；之后，赵薇很少在电视屏幕上出现，把重心放在了电影和唱片事业上。

2001年，获得第1届中国电视艺术“双十佳”十佳演员奖；同年，推出第3张个人音乐专辑《最后一次分手》 ；4月27日，原声带《情深深雨濛濛音乐全纪录》发行，收录了赵薇演唱的《离别的车站》、《好想好想》等在内的13首歌曲；7月5日，与周星驰、吴孟达联袂主演的喜剧电影《少林足球》上映，在片中饰演以太极功夫制造馒头的阿梅，这是她首次在影视作品中尝试光头扮相。

2002年2月，与梁朝伟、王菲、张震合作主演的喜剧电影《天下无双》上映，在片中饰演男主角李一龙的妹妹李一凤（李凤姐），而她则凭借该片入围了第39届台湾电影金马奖最佳女配角奖 、第47届亚太影展最佳女配角奖；8月22日，与舒淇、莫文蔚合作主演的动作电影《夕阳天使》首映，在片中饰演与姐姐陈爱琳一同成为职业杀手的陈爱群。

2003年7月，与郑伊健搭档主演的爱情喜剧电影《炮制女朋友》上映，在片中担纲女主角，饰演富商张天失散多年的女儿张宁；8月18日，与姜文领衔主演的都市爱情电影《绿茶》上映，在片中一人分饰二角，分别饰演了呆板老套又严肃的研究生吴芳、漂亮多情又浪漫的朗朗，而她则凭借该片获得了第4届华语电影传媒大奖内地最受欢迎女演员金奖、入围鹿特丹国际电影节最佳女演员奖；9月23日，与姜文、中井贵一、王学圻联合主演的动作电影《天地英雄》首映，饰演成长在战争年代里的将军之女文珠，她则凭借该片获得了第11届北京大学生电影节最受大学生欢迎的女演员奖、入围第27届大众电影百花奖最佳女主角奖；12月30日，与谢霆锋、柳云龙、陈建斌联袂主演的剧情电影《玉观音》上映，在片中担纲女主角，饰演外表平静却内心汹涌的缉毒女警安心 ，她凭借该片获得了第10届中国电影表演艺术学会金凤凰奖，入围第4届华语电影传媒大奖最佳女演员奖、莫斯科国际电影节最佳女演员奖。

2004年1月21日，第2次参加中央电视台春节联欢晚会，与阿杜合唱歌曲《温暖》；随后，被美国《SirenofCinema》杂志评选为2003年度国际最佳女演员，并登上了日本时尚杂志《MAC FAN》的封面；同年，与陆毅搭档主演爱情电影《情人结》，在片中饰演聪明漂亮的女主角屈然，该片于2005年2月12日上映，而她则获得了第8届上海国际电影节最佳女演员奖、第11届中国电影华表奖优秀女演员奖、第8届中国长春电影节最佳女演员奖；11月12日，推出第4张个人音乐专辑《飘》，收录了包括《渐渐》、《一直下雨的星期天》等在内的10首歌曲，该专辑发行仅10天在中国内地的正版销量便突破了30万张；11月21日，获得MTV超级盛典最具风格卓越表现女艺人奖。

2005年，担任首届北京法国电影节的形象大使；3月20日，第5届百事音乐风云榜最受欢迎女歌手奖；7月22日，推出第5张个人音乐专辑《双》（又名《DOUBLE》），收录了包括《我和上官燕》、《发现》等在内的11首歌曲；9月，赴泰国曼谷，参加中国与泰国两国建交30周年演唱会；10月18日，赵薇回归电视荧屏，与黄维德、潘粤明领衔主演的民国爱情剧《京华烟云》在CCTV-1首播，在剧中饰演外柔内刚且有勇有谋的女主角姚木兰 ，该剧成为了中国电视剧年度收视率冠军，单集最高收视达到12.92%，而她则凭借该剧获得了第2届电视剧风云榜最受欢迎内地女演员奖  、入围第26届中国电视剧飞天奖优秀女演员奖；此外，她还与周润发、斯琴高娃联袂主演了剧情电影《姨妈的后现代生活》，在片中饰演叶如棠的女儿、餐馆厨师刘大凡。

2006年3月25日，获得第13届东方风云榜最受欢迎女歌手奖；同年，与周一围搭档主演都市情感剧《谢谢你曾经爱过我》，在剧中担纲女主角，饰演外刚内柔、简静中略带着忧郁的杂志社主编谭雨薇，并演唱了主题曲《这一次》，该剧于2007年播出，先后在江苏、湖北、安徽等电视台取得了收视率第一的成绩；8月8日，与陆毅搭档主演的青春爱情偶像剧《车神》首播，在剧中饰演外表充满艺术气息、待人热情且个性独立的女主角陈骁潇，并为该剧演唱了片尾曲《不要把我手放开》。

2007年6月26日，与本木雅弘搭档主演的爱情电影《夜·上海》上映，在片中担纲女主角，饰演不拘小节且不修边幅的女出租车司机林夕，而她则凭借该片获得第10届上海国际电影节-电影频道传媒大奖最受关注女演员奖、第14届北京大学生电影节最受大学生欢迎女演员奖；9月3日，推出第6张个人音乐专辑《天使旅行箱》，收录了包括《树叶的崇拜》、《大城小恋》等在内的10首歌曲，与此同时她还担任了专辑同名主打歌《天使旅行箱》的MV导演，完成了自己的导演处女作；9月22日，获得第4届亚洲音乐节中国内地最佳人气歌手奖  ；11月，获得第5届MTV超级盛典内地最具风格女歌手奖。

2008年，被编剧严歌苓选中，与刘烨领衔主演改编自同名小说的年代爱情剧《一个女人的史诗》，在剧中饰演性格率真浪漫的文工团团员田苏菲，并与李泉合唱了片尾曲《晚晴》 ；7月10日，与金城武、梁朝伟、张震联合主演的古装战争电影《赤壁（上）》上映，在片中饰演才捷刚猛、骄妄豪强的孙尚香，她则凭借该片获得第28届香港电影金像奖最佳女配角奖的提名 ；9月26日，与周迅、甄子丹、陈坤联袂主演的古装爱情魔幻电影《画皮》上映，在片中饰演王生的妻子佩蓉，该片取得了2.3亿元的票房成绩，她则获得了第16届北京影视春燕奖最佳电影女主角奖、搜狐年度盛典年度票房人物奖 、“我心中的经典电影形象评选”最具观众人气经典形象奖等多个奖项；此外，她还担任了法国瑞士第二届开普中国电影节的形象大使。

2009年1月7日，其主演的古装战争电影《赤壁（下）》上映，她则凭借该片获得第29届香港电影金像奖最佳女配角奖的提名；8月，获得第12届中国电影表演艺术学会金凤凰奖评委会特别奖，并以45票当选中国电影表演艺术学会副会长；9月16日，其参演的历史电影《建国大业》上映，在片中饰演征选国歌的政协女代表；9月17日，推出第7张个人音乐专辑《我们都是大导演》，收录了包括《时间停了》、《老板娘》等在内的10首歌曲；同年，担任中国电影家协会青年电影工作者委员会副会长；11月27日，与陈坤领衔主演的古装战争情感电影《花木兰》上映，在片中饰演替父从军的女主角花木兰 ，该片在亚太地区的票房突破了1.1亿元，她则获得了第30届大众电影百花奖最佳女主角奖、第10届中国长春电影节金鹿奖最佳女主角奖等多个奖项 。

2010年2月4日，与甄子丹、吴尊、徐子珊联合主演的古装武侠电影《锦衣卫》上映，在片中担纲女主角，饰演机伶慧黠的正义镖局女镖师乔花，她则凭借该片获得了第17届北京大学生电影节最受大学生欢迎女演员奖、第19届上海影评人协会奖最佳女演员奖、第4届中国农民电影节农民最喜欢女演员奖  ；同年，担任第13届上海国际电影节主竞赛单元的国际评委；此外，她还担任了第10届中国长春电影节的形象大使。

2011年，在爱情电影《将爱情进行到底》中，为男主角杨峥的前妻配音；10月19日，担任第20届中国金鸡百花电影节的形象大使。

2012年2月13日，由钮承泽执导的爱情电影《LOVE》上映，赵薇在片中饰演不修边幅的房屋中介金小叶，该片中国内地票房首周便突破了1亿元人民币，而中国台湾票房则达到1亿零380万元台币；6月28日，其主演的古装魔幻爱情电影《画皮Ⅱ》上映，在片中饰演为了与霍心相伴而选择换心换皮的靖公主，该片最终以过7亿元的票房成绩收官；此外，她还担任了蒙古中国文化月电影节的形象大使。

2013年2月18日，担任第32届香港电影金像奖特邀专业评委；4月26日，其执导的青春爱情电影《致我们终将逝去的青春》上映，该片最终取得了7.26亿元人民币的票房成绩，而她则成为了首位导演处女作过亿的华人女导演，也是首位票房过1亿美元的华人女导演，并入围了第50届台湾电影金马奖最佳新导演奖，获得了第32届大众电影百花奖最佳导演奖、第29届中国电影金鸡奖最佳导演处女作奖等多个奖项；同年，担任东方卫视选秀娱乐节目《中国达人秀第五季》的评委；此外，她还担任了第3届法国中国电影节的形象大使。

2014年7月，参加浙江卫视美食类节目《12道锋味》 ；9月26日，由陈可辛执导，赵薇、黄渤、佟大为领衔主演的剧情电影《亲爱的》上映，赵薇在片中担纲女主角，饰演失去孩子却不甘心向命运屈服的农村母亲李红琴，该片取得了3.5亿元人民币的票房成绩，她则获得了第22届北京大学生电影节最佳女演员奖 、第34届香港电影金像奖最佳女主角奖、第15届华语电影传媒大奖最佳女主角奖 、第21届香港电影评论会大奖最佳女主角奖 、第9届中美电影节最佳导演奖、第10届中美电影节最佳女主角奖等多个奖项。

2015年2月19日，由吴君如主演的贺岁喜剧电影《12金鸭》上映，赵薇在片中饰演青年时期的媚姨 ；4月，登上时尚文化杂志《T Magazine》中文版第3期封面，这是该杂志首次启用明星封面 ；5月3日，与佟大为领衔主演的都市家庭轻喜剧《虎妈猫爸》首播，在剧中担纲女主角，饰演性格倔强、做事干脆独立的“虎妈”毕胜男，这是她时隔7年后回归电视荧屏之作，该剧全国平均收视率达到1.396%，排名位居同时段全国卫视第一，并创下了单集最高收视2.288%的成绩；5月31日，凭借电影《亲爱的》获得第16届华鼎奖中国电影满意度调查发布盛典最佳女主角奖；6月3日，成为首位在好莱坞中国剧院留下手印的亚洲女星 ；6月26日，与黄晓明、黎一墨、佟大为联袂主演的喜剧电影《横冲直撞好莱坞》上映，在片中担纲女主角，饰演表面上是导游、实际上却是黑帮成员的赵薇薇，该片上映1周票房便突破了2亿元人民币，最终以3.2亿元人民币的票房成绩收官；9月25日，其主演的爱情喜剧电影《港囧》首映，在片中饰演徐来的妻子蔡菠，与徐峥饰演一对夫妻，该片首日票房突破2亿元人民币，创造了华语电影票房12项纪录，最终取得了16.13亿元人民币的票房成绩；此外，她还入选了“十二个五年规划造就的中国星”名单。

2016年2月7日，第3次参加中央电视台春节联欢晚会，并独唱取材自其家乡安徽的歌曲《六尺巷》；同年，执导爱情电影《没有别的爱》，该片由袁泉、宁静、俞飞鸿主演，这也是她继电影《致我们终将逝去的青春》后与编剧李樯再度合作；6月24日，与古天乐、钟汉良领衔主演的警匪动作电影《三人行》上映，在片中担纲女主角，饰演为人偏执、力求完美的脑外科医生佟倩，该片上映16天累计票房突破1亿元人民币；7月，担任第72届威尼斯国际电影节主竞赛单元的国际评委。

2017年，作为“店长”参加湖南卫视青春合伙人经营体验节目《中餐厅》，并与黄晓明合唱了节目同名主题曲《中餐厅》；11月3日，担任第30届东京国际电影节的评委，而她也是五人评审团中唯一的华人评委和女评委。

2018年1月，担任第12届FIRST影展大使；4月15日，受邀出席第37届香港电影金像奖，并担任颁奖嘉宾；同年，参加湖南卫视青春合伙人经营体验节目《中餐厅第二季》；10月，担任纪录片《星光》的总导演 。

2019年9月2日，其参与配音的动画电影《继园台七号》在威尼斯电影节上映，她在片中为虞太太的女儿美玲配音；9月23日，加盟腾讯视频出品的导演选角真人秀节目《演员请就位》；11月29日，监制并主演的喜剧电影《两只老虎》上映，并为该片演唱片尾曲《可以》。