2004年6月，还在北京市第十四中学读高二的杨幂与黄晓明、刘亦菲等人共同出演了金庸武侠爱情剧《神雕侠侣》，并在剧中饰演了清雅秀丽又亦正亦邪的小东邪郭襄，而该剧在播出后则获得了不俗的收视成绩和口碑，其个人也因此开始在影视领域崭露头角。

2005年，杨幂以专业课第一的成绩考入北京电影学院表演学院表演系，一边读书一边工作；同年，杨幂在古装人物传奇剧《王昭君》的女主角选拔中胜出，顺利在剧中饰演了中国古代四大美人之一的王昭君；之后，她还与胡歌搭档主演了古装奇幻单元剧《聊斋志异之小倩》，并在剧中饰演了清丽脱俗的女主角聂小倩；此外，杨幂还出演了剧情电影《门》和《笑着活下去》。

2007年，杨幂先是在表演课年度考试作品《北京人》中饰演了温婉和善又沉默忧伤的愫方；6月，她又在北京电影学院表演系05级学生表演专业课汇报演出中领衔主演了独幕剧《青春禁忌游戏》，并在剧中饰演了拜金女高中生“拉拉”；12月，杨幂还在北京电影学院表演系的年终舞台剧《楼梯的故事》中反串饰演了一个小男孩。

2008年7月7日，杨幂开始与众多艺人共同出演李少红版《红楼梦》，并在剧中饰演了风流灵巧且口齿伶俐的俏丫鬟晴雯，虽然在剧中的戏份不多，但她却在拍摄中经历了“红色指甲不能摘”、“连哭三天泪不断”、“暑天卧床风沙袭脸”的三大考验 ；8月中旬，杨幂接到了《仙剑奇侠传三》剧组的邀请；之后，在经过与《红楼梦》剧组的再三商议后，《仙三》剧组最终成功“借”到了杨幂 ，而她在剧中则一人分饰了性格和气质截然不同的夕瑶和雪见，该剧在播出后取得了不俗的收视成绩，其个人也因此获得了更多关注；此外，杨幂还在这一年出演了都市爱情悬疑爱情剧《暗香》。

2009年4月，杨幂在由百万民众参与，近百名娱乐记者联合票选的“80后新生代娱乐大明星”评选中与黄圣依、王珞丹、刘亦菲共同获得了内地新“四小花旦”的称号；同年，她还与两岸三地的众多艺人联袂出演了古装传奇宫斗剧《美人心计》，并在剧中饰演了冷艳高傲且武功高强的绝色美人莫雪鸢。魅惑美亚娱乐

2010年，杨幂与荣信达公司的合约到期后，签约了香港美亚娱乐‘；并与众多艺人共同主演了古装魔幻贺岁剧《十二生肖传奇》；随后，她又领衔主演了民国商战爱情剧《新京城四少》，其在剧中则饰演了坚强隐忍的复仇天使殷白雪；同年，杨幂还主演了现代都市言情剧《北京爱情故事》，并在剧中饰演了清雅高华又冷傲灵动的春姑娘杨紫曦，而她也凭借该剧获得了第26届中国电视金鹰奖“观众最喜爱的电视剧女演员”奖提名；此外，她还出演了好莱坞魔幻片《人鱼帝国》。

2011年，杨幂主演的宫斗穿越剧《宫锁心玉》开播，她在剧中饰演了意外回到康熙晚期的二十一世纪美少女洛晴川，该剧在播出期间一直位居全国同时段收视率第一的位置，同时也获得了上亿次的网络播放量，其个人则凭借该剧首次登上了福布斯中国名人榜，

并获得了第17届上海电视节“白玉兰奖”最佳女演员提名；“白玉兰”奖“最具人气女演员”奖，而由她演唱的《宫》剧主题曲《爱的供养》则登上了中国内地多个试听网站的冠军位置；6月25日，她又在第四届中国网络影响力颁布盛典中，入选“中国网络影响力十大影视演员”；7月8日，杨幂主演的悬疑惊悚片《孤岛惊魂》在全国公映，该片则最终创造了中国惊悚片的票房纪录；9月12日，杨幂签约少城时代，并加盟环球音乐，正式进军歌坛；而在谷歌公布的年度全球最热门搜索关键词排行榜中国地区人物搜索榜单中她也最终排名榜首。

2012年伊始，杨幂工作室成立；与此同时，她的首张个人音乐专辑《亲幂关系Close to Me》正式发行；3月6日，其担任制作人的青春偶像剧《中国女孩》举行启动仪式，而这也是她首次担任影视制作人；

随后，杨幂在福布斯中国名人榜中从前一年的第92名升至第13位，并在福布斯中国微博名人榜中位列第2；而在“华鼎亚洲演艺名人满意度调查”国内新锐百强榜的调查过程中，她则以876.68分排名榜首；7月，其领衔主演的夺宝动作片《大武当之天地密码》在全国公映，她在片中饰演了身负家族使命，且身手不凡的神秘女孩天心，而该片也是杨幂的动作片首秀；而由其自导自演的首部微电影作品《交换旅行》也在优酷网同期首发播映；

2013年，杨幂首次担任了电视剧制片人，她与欢瑞世纪共同制作了都市爱情剧《微时代之恋—初恋篇》，并在剧中本色饰演了影视明星洛依；3月31日，她正式加入欢瑞世纪，并以艺人工作室的形式签约；6月27日，其领衔主演的都市青春片《小时代》首映，该片也以排片45.01%，首日排场约3.5万场，创造了华语电影首日排片纪录，而超过210万的观影人次、约7300万元人民币的票房，也创造了中国2D电影的首日票房纪录；8月，杨幂还获得了亚洲偶像盛典年度最具实力制作人；9月，她还主演了由邓超自导自演的现代剧情片《分手大师》，并担任了该片的女主角，北漂女叶小春。

2014年7月17日，杨幂主演的《小时代3：刺金时代》首映，并在首日取得了1.1亿元人民币（含点映场及零点首映），排片占比44%的票房成绩；而其首映成绩便收获了750万元人民币，零点场排片1500多场，与《小时代1》的800场先后创下了零点场纪录；随后，她主演的《分手大师》、《小时代3：刺金时代》在一个月的时间内取得了10亿人民币的票房成绩；在电视和网络方面，其主演的古装仙侠偶像剧《古剑奇谭》在播放期间获得了全国同时段电视剧收视率第一，网络播放量突破50亿，单集平均点击量则突破1.5亿的成绩；而两年间杨幂在福布斯中国名人榜中的排名则分别是第7位和第6位。

2014年3月27日，杨幂与两位经纪人赵若尧、曾嘉共同出资300万人民币成立了海宁嘉行天下影视文化有限公司；并于随后签下了自立门户后的第一批艺人；10月17日，欢瑞杨幂工作室更名为嘉行杨幂工作室；11月，杨幂产后复工，并出演了现代言情片《恋爱中的城市》；12月1日，她与黄晓明搭档主演的都市爱情片《何以笙箫默》上映，该片首周票房便突破2.2亿人民币，总票房则达到了3.5亿人民币。

2015年3月，杨幂与鹿晗搭档主演了现代悬疑剧情片《我是证人》，并在片中饰演了虽然双目失明却正义凛然的命案目击者路小星；6月，她与李易峰搭档主演了浪漫爱情喜剧片《怦然星动》；7月，其主演的《小时代4：灵魂尽头》上映，而随着《小时代》系列电影的完结，其最终票房成绩则超过了18亿人民币，并创造了国产系列电影的票房记录；12月，杨幂还领衔主演了中韩合拍的科幻动作片《逆时营救》，其在片中饰演了身为物理研究员的单亲妈妈夏天；而在这一年的福布斯中国名人榜上，杨幂因怀孕生子休息半年最终排名第31位。

2016年，杨幂领衔主演了古装动作片《绣春刀Ⅱ：修罗战场》，并在片中饰演了命运坎坷的画师北斋；6月，其主演的职场爱情剧《亲爱的翻译官》播出，她在剧中饰演了美丽知性且倔强独立的女主角乔菲，而该剧则以城市网、全国网平均收视率双双破2，收视份额最高11.46%的成绩取得了全国年度电视剧收视冠军，同时也引发了颇高的话题热议度；随后，杨幂特别出演的真人CG奇幻片《爵迹》在全国公映，而她在片中饰演的则是性格开朗并拥有痊愈天赋的神族少女神音，该片上映七天票房便突破了3.2亿人民币，总票房则达到了3.8亿人民币；10月，其参加的国防教育真人秀《真正男子汉第二季》开始在湖南卫视播出，而杨幂则与其他几位嘉宾共同深入一线部队，在空军的各个兵种内经历了五次三天两晚的真实军营体验。

2017年1月，杨幂主演的古装玄幻爱情剧《三生三世十里桃花》上星播出，她在剧中饰演了善良而不失执着，温柔又不失霸气的四海八荒第一绝色、青丘九尾狐族上神白浅，该剧则以双台平均破一的成绩取得了全国同时段电视剧收视冠军，其全网播放量在播出期间便逼近了300亿次，杨幂个人也因此得到了更多观众的认可，并连续成为了各热搜指数的话题人物；2月28日，她还被聘任为了中国电视艺术家协会演员工作委员会理事；4月30日，杨幂凭借《逆时营救》获得了第50届休斯敦国际电影节最佳女主角奖，而这也是她拿下的首个国际电影节最佳女主角奖项；在这一年，杨幂在福布斯中国名人榜中的排名跃居到了第3位；12月31日，她还参加了东方卫视跨年晚会，在晚会上杨幂除了与张杰搭档表演了歌曲《三生三世》之外，她还展示了书法才艺。

2018年2月，杨幂与黄子韬搭档主演的都市时尚剧《谈判官》在湖南卫视黄金档播出，她在剧中饰演的女主角童薇是CAEA高级谈判专家，专业功底扎实、谈判风格胆大心细，而该剧在播出后则在CSM全国网取得了同时段电视剧收视第一的成绩；6月18日，杨幂领衔主演的古装玄幻励志剧《扶摇》上星播出，她在剧中饰演的女主角孟扶摇，是位个性张扬，侠义热血的女中豪杰，虽然该剧口碑并不尽如人意，但却创造了浙江卫视中国蓝周播剧场的收视记录，其在腾讯视频的网络播放量则突破了130亿次，并创造了该网站会员拉新纪录；8月17日，杨幂凭借个人首部文艺片《宝贝儿》获得了争夺第66届圣塞巴斯蒂安国际电影节最佳女主角的机会，而她在片中饰演的女主角江萌，虽然因先天缺陷被父母抛弃，但长大后的她却要去拯救另一个被父母宣判了“死刑”的缺陷婴儿；12月28日，杨幂获得了第5届中国电视好演员绿宝石女演员奖。

2019年伊始，身为土生土长北京人的杨幂受邀担任了北京电视台春节联欢晚会的代言人，并在晚会与蔡徐坤合作表演了主题秀《那年春天》，而晚会播出后则取得了CSM城网同时段收视第一、全国各卫视春晚收视冠军的成绩；3月1日，杨幂确定主演现代都市反谍剧《暴风眼》，其在剧中则饰演了国安局侦察科长安静；随后，除了以固定嘉宾身份参加了芒果TV室内真人秀《密室大逃脱》；她还在CCTV-1黄金档播出的《我们都是追梦人—— “五月的鲜花”全国大中学生文艺会演》中与魏大勋合作演唱了歌曲《青春畅想》；5月6日，杨幂与霍建华搭档主演的年代励志剧《筑梦情缘》在湖南卫视金鹰独播剧场播出，她在剧中饰演的是天赋颇高，怀揣民族梦想，并以匠心为本不断奋斗的建筑设计师傅函君；7月，其作为梦想观察员参加的东方卫视选秀节目《中国达人秀第六季》播出；10月25日，客串出演的国庆70周年献礼片《解放·终局营救》上映，杨幂在片中饰演蔡兴福的妻子何秀萍；11月，她与白宇搭档主演的都市医疗情感剧 《谢谢你医生》开拍；而其在这一年的福布斯中国名人榜上则位列第9。