2003年，1月权相佑与金荷娜主演喜剧片《我的野蛮女老师》，该片累计500多万观影人次。凭借该片获得第40届韩国电影大钟奖和第39届百想艺术大赏最佳新人男演员奖。12月与崔智友、金泰希等演员主演爱情剧《天国的阶梯》，饰演忧郁青年“车诚俊”一角。该剧最高收视率达42.4%（大韩民国全国AGB收视率），为2003年度韩国电视剧收视冠军。

2004年1月，权相佑和韩佳人、李廷镇主演校园片《马粥街残酷史》，获得第23届韩国青龙电影奖以及第40届韩国百想艺术大赏男子人气奖。2005年1月，搭档金喜善、延正勋主演爱情剧《悲伤恋歌》，饰演富有音乐天赋的“徐俊英”一角。

2006年3月，再次搭档金荷娜主演喜剧片《青春漫画》，饰演热血青年“志焕”一角。2007年12月，主演爱情剧《坏爱情》，并且演唱了电视剧插曲《忘记》，这是权相佑第一次为主演的电视剧演唱插曲。

2008年，携手宋承宪、金仁权主演动作片《宿命》，凭借狠毒的混混“哲中”一角再次获得第44届韩国百想艺术大赏男子人气奖。

2009年3月，与李宝英主演文艺片《比悲伤更悲伤的故事》。2010年10月，与车仁表主演爱情剧《大物》，饰演热血检察官“何悼也”一角。年末获得SBS演技大赏最佳演技奖和十大明星奖。

2012年，权相佑进军中国内地市场。5月参演爱情片《影子爱人》，与张柏芝搭档并挑战“三角恋”。12月参演动作片《十二生肖》，饰演热血打手“SIMON”一角，该片总共累计票房7亿。

2013年1月，与秀爱主演情感剧《野王》，饰演纯情男“河流”一角。该剧最高收视为25.8%（大韩民国全国TNS收视率）。10月携手朱智勋、郑丽媛拍摄医疗剧《医学团队》，饰演极具天赋的外科医生“朴泰信”一角。2014年7月，时隔11年后与崔智友再度携手拍摄爱情剧《诱惑》，饰演“车锡勋”一角。

2015年9月，搭档张雨绮、霍建华参演喜剧片《情敌蜜月》。同时主演由金郑勋执导的喜剧片《侦探：TheBeginning》，该片讲述了一个书店老板偶然卷入杀人事件的故事。2016年，确定出演中国爱情剧《亲爱的！好久不见》，饰演“赵成俊”一角。同时确认主演情感剧《爱归来》。

2017年4月，搭档崔江熙主演悬疑剧《推理的女王》，饰演缉毒组刑警“河完胜”一角。2018年2月，主演《推理的女王2》。6月再次主演喜剧片《侦探·归来》，饰演“姜大万一角”。

2019年10月，主演喜剧片《要做两次吗？》，饰演一名内衣公司营业部科长。11月主演犯罪片《神之一手：鬼手篇》，该片讲述因为围棋失去一切的鬼手复仇的故事。