1976年冬，在成都峨眉电影制片厂的影片《奴隶的女儿》担任主角。

1978年，主演电影《苦恼人的笑》，并受邀参加戛纳电影节的展映。获得了中国电影华表奖优秀影片奖、青年优秀创作奖，潘虹由此成名。

1979年，主演由潇湘电影制片厂摄制的《透过云层的霞光》，是导演欧阳山尊在十年动乱之后拍摄的第一部故事影片。

1980年，《漩涡里的歌》是峨影厂摄制的一部以音乐为题材的影片，潘虹第一次在影片中饰演一位思想开放的现代女性形象。

1981年，《杜十娘》是潘虹演艺生涯中的一个转折。影片中潘虹饰演的是一位虽沦落风尘，却出淤泥而不染的青楼女子。影片被送往亚洲国际电影节参展，同时，潘虹也凭借杜十娘夺得了第四届小百花奖最佳女主角奖和第六届大众电影百花奖最佳女主角提名的殊荣。

1982年，主演影片《人到中年》，饰演女主角陆文婷。这是一部展示出中国20世纪80年代知识分子的生存状态，具有强烈现实意义的影片。

1983年，《人到中年》被作为“中国电影新作”在日本东京展映。潘虹也凭借陆文婷的角色，获得第三届金鸡奖最佳女主角奖和第六届百花奖最佳女主角提名。同年，主演根据文学家巴金从1944年开始创作的长篇小说而改编的影片《寒夜》。潘虹饰演的女主人公“曾树生”，是一个很有时代感的“花瓶”。她是那种既忍辱负重，却又找不到出路的另一种悲剧女性。获得了华表奖优秀影片和第九届香港国际电影节优秀影片荣誉证书，以及第三十八届戛纳电影节优秀影片荣誉证书，并成为中国第一次成功入围参赛戛纳电影节的影片。

1984年末，应香港导演李翰祥之邀，接拍由他执导的电影《火龙》，饰演溥仪特赦出狱后与之再婚的妻子李淑贤。此片获1986年香港电影金像奖最佳电影、最佳导演、最佳男/女主角、最佳女配角、最佳编剧的六项提名殊荣。

1985年，主演陈家林执导的《末代皇后》，饰演时间跨越度从民国十一年到三十几年的皇后婉容。影片于1988年在叙利亚大马士革国际电影节上映，潘虹又再次夺得了最佳女主角殊荣

1986年，主演电影剧作家张弦根据作家陆文夫的中长篇小说《井》改编，由李亚林执导的电影《井》。饰演女主角徐丽莎，故事中她已不是接受过现代科学文化洗礼的女子，而是旧式的柔弱女性。她有旧女性的软弱，又有“五四”以来女性的觉醒，是一个矛盾复合体。

1987年5月，影片《井》被送到戛纳电影节公映，公映六场。获得意大利第十九届陶米尔纳国际电影节最佳影片二等奖，同时她也凭借徐丽莎夺得了最佳女演员奖。

1988年秋天，主演谢晋执导的电影《最后的贵族》，同年，潘虹还成为了美国《时代周刊》的封面人物。照片是由一位美国记者在《最后的贵族》拍片现场拍摄的。改革开放以来，中国人中第一位成为《时代周刊》杂志封面人物的是邓小平，第二位就是潘虹。

1990年，潘虹主演的《独身女人》上映。影片中，她饰演的欧阳若云是90年代经济潮中女强人，渴望爱情，对男性持极端审慎的态度。

1992年，主演中国第一部以股市为题材的影片《股疯》，也是大陆和香港联合拍摄的第一部以“股票”为题材的影片。影片用轻喜剧的形式充满善意地描绘了1990年代全民炒股的疯狂热潮。通过对股票市场的涨落起伏和人们生活的戏剧变化，从侧面流露出中国民众对于经济观念的转化。凭借此片潘虹夺得了第十四届中国电影金鸡奖、第十七届大众电影百花奖、首届中国电影华表奖、第五届中国电影表演艺术学会金凤凰奖、首届长春电影节金鹿奖 、首届上海影评人奖等多个电影节的最佳女主角奖。

2001年，上海电影制片厂和上海嘉禾影视娱乐管理咨询有限公司合作拍摄《股疯》的续集《股啊股》。影片以喜剧手法，通过描述小人物的情感生活，再现股市众生相。潘虹在这部片子里饰演在股市中卖盒饭起家的女大户阿莉这个角色，在多年股市风雨的磨炼中，她已成为一个在股市上呼风唤雨的“大姐大”。

2003年，在电视剧《无盐女》中，潘虹饰演一位悲剧母亲，在儿子很小的时候就被丈夫抛弃

2016年2月，潘虹与Angelababy、阮经天等人合作主演的爱情悬疑电影《谋杀似水年华》上映；8月，出演都市励志偶像剧《美味奇缘》。

2017年，特别出演了范冰冰、高云翔等人主演的古装历史传奇剧《赢天下》。11月，出演抗战电影《北斗之岛城风云》  。

2020年9月28日，主演由徐辅军执导的电视剧《无法恋爱的理智派》举行开机仪式。