1987年，加入影之杰三个月后，由刘镇伟执导、王家卫编剧的《猛鬼差馆》上映，该片是刘镇伟的导演处女作，投资仅100万元，上映后受到好评，获得了1000多万的票房业绩。

1988年4月，《猛鬼差馆》的续集《猛鬼学堂》上映，刘镇伟与王家卫仍旧分担了导演和编剧的职务，该片也取得了1000万的票房。此后不久刘镇伟离开了影之杰。

1990年，刘镇伟编剧、元奎动作指导，并由两人联合导演，周星驰主演的《赌圣》上映，该片成为香港开埠以来第一部票房突破四千万的影片。

1992年，编导了由冯宝宝、梁家辉主演的《九二黑玫瑰对黑玫瑰》，由此获得第12届香港电影金像奖最佳导演、最佳编剧提名；年底，与王家卫创建泽东电影公司。

1993年，先后参与了元奎与李连杰合组的正东电影公司作品《方世玉》及其续集的剧本创作，这两部影片皆有不错的票房表现；随后，刘镇伟独自编导了的泽东电影公司的创业作《东成西就》。

1994年，编导了奇幻爱情喜剧《大话西游之月光宝盒》和《大话西游之大圣娶亲》，该片由周星驰、莫文蔚、吴孟达、蓝洁瑛等人主演，两部影片按最初的设想是一部完整的影片，可是最后剧情的发展超出刘镇伟的估计，只有将影片一分为二。其中《月光宝盒》于同年12月21日上映，《大圣娶亲》于1995年2月4日上映。刘镇伟因此获第二届香港电影评论学会最佳编剧奖。

1997年，与好友元奎、黎大炜共组了影艺创库公司。

1998年，创作了奇幻动作片《超时空要爱》的剧本，该片由黎大炜执导，刘镇伟担任监制。此后，影艺创库倒闭，刘镇伟退出影坛，定居加拿大。

2001年，应杜琪峰与王家卫的邀请，刘镇伟再度出山，编导了银河映像出品的奇幻爱情片《无限复活》。

2002年，编导了古装喜剧片《天下无双》，该片由王菲、赵薇、梁朝伟、张震主演，王家卫监制。影片参展13个国际电影节，并获得第9届香港电影评论学会最佳影片。拍完该片后，刘镇伟发表声明再次退出娱乐圈。

2004年，应周星驰的邀请，刘镇伟复出，担任了由周星驰导演并主演的奇幻动作片《功夫》的监制，该片获第24届香港电影金像奖最佳影片、第42届台湾电影金马奖最佳影片，并获得第63届美国电影电视金球奖最佳外语片提名。

2010年3月18日，编导的由孙俪、朱茵、梁咏琪、郑中基等主演的奇幻喜剧《越光宝盒》上映，11天后票房突破一亿元；7月6日，其编导的爱情喜剧电影《出水芙蓉》上映，该片是刘镇伟执导的第一部现代都市爱情片，由钟欣桐、方力申、冯德伦、黄圣依主演。

2011年，执导了爱情动作喜剧《东成西就2011》，该片由陈奕迅、莫文蔚、郑伊健、钟镇涛等主演，内地上映四天获得5170万票房，成为2011年第16部登顶周票房榜的华语片。

2014年3月4日，由其编剧执导，徐若瑄、何炅、王学兵、蒋梦婕等主演的爱情推理喜剧《完美假妻168》全国公映；4月，其执导的古装喜剧《蹴鞠》开机拍摄，该片由何炅、Twins、邓丽欣、容祖儿等主演。

2016年，执导3D电影《大闹东海》。