2002年，出演陆毅、张庭、任达华主演的青春励志剧《壮志雄心》，这是他的首部电视剧作品，从而正式进入演艺圈。2003年，与沈佳妮、奚辰华合作主演都市情感剧《平淡生活》，在剧中饰演拳击手周月。

2004年，与徐筠搭档主演都市情感剧《守候阳光》，在剧中饰演留学归来并在深圳开了一家公司的男主角林子衡。

2005年，与陈坤、孙俪、刘牧合作主演年代情感剧《风雨西关》，在剧中饰演老实厚道且讲义气的方家俊；同年，与张智霖、范冰冰、杨恭如合作主演都市情感剧《美丽新天地》，在剧中饰演性格开朗且幽默风趣的房地产公司主管左文浩；之后，与贾一平、曾黎、张彤合作主演都市悬疑剧《此情可问天》，在剧中饰演正直阳光的男主角曾平。

2006年，与沈丹萍、章苹、方舒合作主演青春励志剧《飞翔的梧桐子》，在剧中饰演大学毕业后被某报社招聘为见习记者的男主角吴桐；同年，与曾黎、胡东合作主演都市情感剧《走出你的爱》，在剧中饰演心地善良且充满热情的杜天目；之后，与童蕾、谢君豪合作主演抗战剧《青春之歌》，在剧中饰演坚强不屈、富于革命理想的共产党员卢嘉川。

2007年，与孙俪、唐于鸿、谢君豪合作主演年代情感剧《一世情缘》，在剧中饰演有情有义的男主角唐腾；同年，主演张新建执导的职场情感剧《我的美女老板》，在剧中一人分饰二角，分别饰演了双胞胎兄弟徐世杰与徐文杰。

2008年，主演刘新执导的家庭伦理剧《小家大事》，在剧中饰演不修边幅、极力反对养母与宋旺富结婚的待业青年朱大器；同年， 与唐嫣、张一山合作主演青春励志剧《生于80后》，在剧中饰演女主角安雯的前男友李骏。

2009年，客串丁志诚、刘威、王刚主演的年代剧《锣鼓巷》，在剧中饰演清朝官员李大人；同年，与李光洁、郝蕾合作主演年代情感剧《当爱已成往事》，在剧中饰演爱恨分明、有理想有抱负的海训；之后，与奚美娟、高露、张凯丽合作主演家庭情感剧《保姆妈妈》在剧中饰演木讷寡言且内向阴郁的考古学高材生安子晨 。

2010年，与王雅捷、张志坚、徐僧合作主演年代剧《以母亲的名义》，在剧中饰演有良知的国民党军官洪大贵；同年，与陈蓉、赵子惠、张义群合作主演革命战争剧《断喉弩》，在剧中饰演纨绔中略带几分率真和叛逆的男主角刀锋；之后，与饶敏莉、莫小棋、安志杰合作主演刑侦剧《新玉观音》，在剧中饰演行事比较张扬但对感情却很专一的男主角杨瑞。

2011年，与董璇搭档主演都市情感剧《婆婆也是妈》，在剧中饰演身为健身教练的男主角李伟大；同年，与马雅舒、谢祖武、杨蓉合作主演年代情感剧《锁梦楼》，在剧中饰演性格叛逆不羁且具有经商头脑的江家二少爷江达海；同年12月8日，凭借电视剧《新玉观音》获得“华鼎奖中国百强电视剧颁奖典礼”传奇类题材电视剧最佳男演员奖 ；随后，与董璇获得“BQ红人榜”年度风尚甜蜜情侣奖。

2012年1月5日， 与董璇获得“新民周刊见证经典见证荣誉文化榜颁奖盛典”年度爱情明星伉俪奖；随后，客串赵丽颖、陈晓、乔任梁主演的古装剧《陆贞传奇》，在剧中饰演身形高大且气质沉稳的长公主驸马徐显秀；同年，与吕夏、吕行合作主演悬疑动作剧《刀影》，在剧中饰演武功高强且擅使飞刀的男主角彭天戈。

2013年4月2日，其主演的警匪动作电影《毒战》上映，而他在片中则饰演了禁毒警察徐国祥；随后，与侯梦瑶、米露、袁咏仪合作主演古装宫廷剧《多情江山》，在剧中饰演为爱执着、极富才情却又敏感细腻的男主角顺治帝；同年，与陆毅、袁姗姗、戴娇倩合作主演古装剧《宫锁连城》，在剧中饰演放荡不羁且亦正亦邪的男二号江逸尘 ；之后，与李晟、黎一萱、霍政谚合作主演古装剧《失宠王妃之结缘》（原名《天地情缘》），在剧中饰演骁勇善战、俊朗阳刚且有点冷酷的翥凤王朝五皇子宗政凤璘 。

2014年，与秋瓷炫、崔林、章贺合作主演革命战争剧《最后一战》， 在剧中饰演英勇、果断的男主角张怀滨；同年，主演陈浩威执导的革命战争剧《第一纵队》，在剧中饰演智勇双全、文武兼备的男主角雷远；之后，与孙俪、方中信、黄轩合作主演古装传奇剧《芈月传》，在剧中饰演时叛时降、桀骜不驯的义渠王翟骊。

2015年，与黄圣依、关智斌、刘浠希合作主演爱情浪漫剧《爱你，万缕千丝》，在剧中饰演为人正直且风度翩翩的男主角方天丘；同年，与王祖蓝、颖儿、钟嘉欣合作主演古装神话剧《哪吒与杨戬》，在剧中饰演二郎神杨戬；9月8日，获得时尚星秀年度星秀人物盛典最具期待男演员奖；同年9月18日，主演惊悚悬疑电影《人皮拼图》，而他在片中则饰演了温柔体贴而又腹黑的男主角陈默；同年，与李曼、张子健、刘雨欣、释小龙合作主演《惊天岳雷》，在剧中饰演男主角岳雷；此外，他还参加了深圳卫视全景式明星生活体验观察秀节目《闪亮的爸爸》的录制。

2016年1月27日，获得“新京报中国时尚权力榜颁奖典礼”最受欢迎男演员奖；随后，与马苏搭档主演都市情感剧《北上广的四季沐歌》，在剧中饰演身为律师的男主角萧佟；同年4月13日，获得“乐视生态共享之夜”年度魅力艺人奖； 同年5月21日，凭借电视剧《芈月传》获得“第19届华鼎奖·中国百强电视剧满意度调查发布盛典”中国古装题材电视剧最佳男演员奖；同年，主演何东兴执导的都市情感剧《不婚》，在剧中饰演帅气多金且才华横溢的男主角姚天翼。

2017年，作为补位歌手参加北京卫视明星跨界音乐节目《跨界歌王第二季》；随后，特别出演年代传奇剧《探戈》，并在剧中饰演了我党潜伏在上海的工作人员卫明伦  ；8月4日，高云翔还参演了篮球类励志故事电影《我是马布里》；10月17日，他参演的爱情片《六年，六天》上映；11月，由其领衔主演的浪漫纯情偶像剧《阿那亚恋情》在秦皇岛开机拍摄，高云翔在剧中饰演高智商成绩优秀的花花公子章程；同年，他还主演古装宫廷剧《巴清传》（原名《赢天下》）。