2004年，方慧领衔主演林兵执导的电影《好好活着》，正式开始演艺事业。

2006年，参与高露、果静林主演的年代战争剧《那时花开》；9月，在人物传记剧《朱老四和他的儿女们》中饰演吉林省“十大感动人物”朱玉林的女儿朱小凤；同年在朱传光执导的青春校园剧《谈谈心恋恋爱》中饰男主角刘得华的同学肖芳。

2008年，在夏雨、郭京飞、傅淼主演的IT商战悬疑剧《防火墙5788》中饰演定春。

2009年，在廖凡、李晨主演的抗战剧《生死线》中饰演前后性格反差很大的人物唐真，从清纯文女学生变为铁血女战士。同年在张国强 、王雅捷主演的青春军旅剧《我们队伍向太阳》中饰演假小子不男，而被观众熟知。

2010年1月，在王建为执导的抗战传奇剧《神鹤》中演芦花。同年在刘晓庆、金铭、叶童主演的电影《让爱回家》中饰演饰演出身凄苦的聋哑女囚犯白小毛。

2011年，在辛亥百年的史诗献礼剧《枪炮侯》中饰演晒盐姑娘“烟”；10月，在叶璇、李东学主演的民国女人史诗剧《第九个寡妇》中饰演大方温婉又贤惠能干的浣纱女，被称为“江南第一美女”的寡妇李秀梅。同年在柬埔寨拍摄电影《吴哥的微笑》饰演在柬埔寨水上小学的女教师芳草。

2012年，参与黄渤、高虎、童瑶主演的另类抗战喜剧《民兵葛二蛋》，方慧在剧中扮丑出演剧中犀利屌丝女苗子。同年在于小伟、傅淼主演的都市言情剧剧《一生只爱你》中饰演女主角石小青的私生女引弟子。

2013年7月，在智磊执导的剧情电影《阵痛》中饰演女一号。同年在唐明智执导的文艺电影《安妮和安东尼》中饰安妮。

2014年4月，与浦蒲、李雯雯联合主演的惊悚悬疑电影《整形师·脸》杀青，在片中饰演神秘的助手韩真。

2015年，在祝东宁执导的纯情励志轻喜剧《变身花美男》中饰演温柔善良、学习优异的女孩夏江楠。

2015年，与王紫逸、张宁江、宣言领衔主演青春励志军旅剧《热血尖兵》，在剧中饰演司马战歌的铁杆朋友敖晓岚。

2019年10月21日，参演电视剧《我的机器人男友》开播。